Epigenetica e invecchiamento: un nuovo attore nella cura della pelle

L’epigenetica descrive la riprogrammazione fisiologica che avviene nella cellula senza cambiamenti nella sequenza del DNA. I principali strumenti epigenetici utilizzati dalla cellula sono:
• metilazione del DNA
• modificazioni dell’istone
• varianti istoniche
• nanomacchine per il rimodellamento della cromatina e
• l’attività regolatoria dei microRNA (miRNA).1

L’uso combinato di questi strumenti regola l’accessibilità del DNA a fattori esterni nel nucleo, che influenza i processi cellulari vitali, tra cui la trascrizione e la riparazione del DNA. Sebbene lo studio dell’epigenetica nella medicina clinica sia relativamente nuovo, le applicazioni alla dermatologia sono profonde, con meccanismi e modalità terapeutiche future in fase di esame nel melanoma, nel linfoma cutaneo a cellule T, nella psoriasi e nell’invecchiamento.2 L’industria cosmetica si è interessata seriamente e ha iniziato per sviluppare nuovi prodotti antietà che colpiscano i processi epigenetici.
Invecchiamento e processi epigenetici
L’invecchiamento è un processo biologico inevitabile che è associato al danneggiamento di varie macromolecole cellulari (DNA, proteine, lipidi, ecc.) nel tempo. Il danno è secondario ad un aumento dei radicali liberi, che porta alla disfunzione mitocondriale e successivamente cellulare. Questi cambiamenti biochimici determinano una ridotta sintesi di collagene ed elastina, che a sua volta contribuisce alla formazione delle rughe della pelle.

Inoltre, la senescenza cutanea provoca alterazioni della rete vascolare, riduce il numero di melanociti e cellule di Langerhans e diminuisce lo spessore dell’epidermide.Poiché le manifestazioni cutanee dell’invecchiamento sono in gran parte indesiderabili, esiste un enorme mercato per i prodotti cosmetici antietà. .
Molti studi si concentrano sul legame tra epigenetica e invecchiamento. I processi epigenetici tendono a diventare disfunzionali con l’invecchiamento e successivamente a rompersi.3 Nelle cellule esistono due tipi fondamentali di invecchiamento: l’invecchiamento replicativo e l’invecchiamento cronologico.
L’invecchiamento replicativo è definito come quante volte una cellula può dividersi. Questo tipo di invecchiamento è più probabile nelle cellule epiteliali della pelle, che accumulano danni cellulari come risultato del continuo processo di divisione cellulare. L’invecchiamento cronologico è definito come il periodo di tempo in cui le cellule post-mitotiche rimangono vitali. Questo tipo di l’invecchiamento si osserva nelle cellule più longeve, come nei neuroni e nelle miofibre che accumulano danni con il passare del tempo.
Le cellule staminali adulte si dividono durante la vita di un individuo e mostrano un invecchiamento sia cronologico che replicativo. I meccanismi regolatori epigenetici sono mediatori chiave nel processo di invecchiamento che si adattano ai fattori di stress e ai cambiamenti legati all’età nel genoma e nell’ambiente molecolare.

Metilazione del DNA
Un meccanismo epigenetico centrale che opera nell’invecchiamento cutaneo è la metilazione del DNA. La metilazione del DNA, che si verifica in corrispondenza di specifici residui di citosina del DNA, è generalmente associata al silenziamento genico. I cambiamenti dipendenti dall’invecchiamento nei modelli di metilazione sono descritti per i geni con importanti effetti fenotipici associati all’invecchiamento.4 Esempi di tali geni includono TET2, che è un gene oncosoppressore e DDAH2, che codifica per un importante enzima nella via dell’ossido nitrico.
TET2 viene silenziato dalla trascrizione durante l’invecchiamento e l’esposizione cronica al sole tramite l’ipermetilazione, che si traduce in un assottigliamento dell’epidermide a causa di uno scarso tasso di turnover delle cellule epidermiche dalle cellule staminali adulte. azione, danno ossidativo e rapido invecchiamento. Altri geni regolati epigeneticamente, come CDKN2B, SEC31L2 e Collagen 1A1 (COL1A1), sono ipermetilati nell’invecchiamento della pelle.
CDKN2B, che codifica per la proteina soppressore del tumore p15Ink4b, svolge un ruolo importante nell’invecchiamento e nel cancro. Questo gene ha il secondo più alto livello di ipermetilazione nei fibroblasti invecchiati, ma è ipometilato nelle cellule staminali mesenchimali.8 SEC31L2 è un gene che controlla la secrezione di collagene nei fibroblasti primari umani e, quando epigeneticamente silenziata dall’ipermetilazione, contribuisce a un fenotipo simile associato all’età.L’ipermetilazione del gene COL1A1 nell’invecchiamento della pelle è associata a una diminuzione dell’espressione del collagene .
Obiettivi potenziali
Il ruolo importante che la metilazione ha svolto nell’invecchiamento ha reso questi geni interessanti potenziali bersagli per le terapie cosmetiche.

Ora ci sono nuovi prodotti che possono essere efficaci nel trattamento dei fenomeni di metilazione del DNA legati all’età. Questi prodotti utilizzano un ingrediente attivo del riso rosso dell’Himalaya, che agisce diminuendo i livelli di metilazione del DNA nelle regioni promotrici del gene . Le cellule più giovani senza il trattamento con riso rosso avevano siti meno metilati sulle isole CpG sulle regioni promotrici del collagene di COL1A1 rispetto alle cellule invecchiate.
Con questo particolare trattamento, i livelli di metilazione dei residui specifici dell’isola CpG diminuiscono ulteriormente. Questo effetto potrebbe essere associato ad un aumento dei livelli di dermatopontina nei cheratinociti. La dermatopontina è una proteina che aiuta l’adesione epidermica dei cheratinociti e l’accelerazione della fibrillogenesi del collagene. Esistono anche dati che i prodotti con l’Himalaya

Questa proteina accoppia l’idrolisi del NAD+ alla deacetilazione di molti importanti fattori di trascrizione e cofattori vitali per regolare la risposta allo stress cellulare, il metabolismo e l’invecchiamento.15 SIRT1 protegge le cellule della pelle dai danni ossidativi e indotti dai raggi UVB sopprimendo l’acetilazione di p53, che causa il ciclo cellulare arresto.
Un attivatore SIRT1, il resveratrolo, può essere usato localmente e ha il potenziale per diventare un nuovo attore nei cosmetici. Le sue proprietà anti-invecchiamento sono esercitate non solo attraverso l’attivazione di SIRT-1, ma anche attraverso la stimolazione delle proteine ​​della matrice extracellulare, l’inibizione di mTOR, l’aumento dell’AMPK, gli effetti antiossidanti e l’inibizione dei biomarcatori infiammatori e dell’invecchiamento cutaneo.3,
Anche il targeting dei miRNA ha visto la promessa nel campo cosmetico. i miRNA sono piccole molecole di RNA non codificanti che si legano a specifici mRNA e modulano negativamente l’espressione genica sottoregolando la loro stabilità e/o traduzione. Un segno distintivo dell’invecchiamento è un declino della sintesi proteica e dei prodotti farmaceutici che specifici miRNA sarebbero utili per ridurre gli effetti indesiderati dell’invecchiamento.
Necessità di ulteriori indagini
Le implicazioni dell’epigenetica sulla cura della pelle sono significative e i prodotti che mirano a questi meccanismi possono fornire valore ai trattamenti attuali.
Gli studi sul resveratrolo hanno posto importanti domande e difficoltà riguardo ai metodi della sua applicazione. Quando somministrato per via sistemica in vivo, il resveratrolo viene metabolizzato rapidamente dall’intestino e dal fegato in glucuronidi e solfonati e l’efficacia è ridotta. D’altra parte, l’incorporazione del resveratrolo nelle creme provoca l’interazione con le microparticelle che ne riducono la penetrazione nella pelle. Gli studi sul resveratrolo con nanosospensioni sono stati suggeriti come un modo per aggirare il problema dell’applicazione topica.
Come con qualsiasi nuovo farmaco o terapia, il profilo di rischio dei nuovi trattamenti epigenetici deve essere studiato in profondità per la transizione verso un uso diffuso e clinico. I prodotti e i reagenti che prendono di mira questi meccanismi epigenetici per “far tornare indietro” l’orologio biologico sembrano promettenti e offrono un nuovo approccio che potrebbe svelare i segreti della longevità e del ringiovanimento della pelle. Sperimentazioni cliniche in doppio cieco (e replicate), oltre a dettagliate indagini dermatotossicologiche, chiariranno il loro ruolo nella cura della pelle.

 

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